腺垂体、神经垂体及胚胎期颅咽管囊残余鳞状上皮细胞为垂体瘤的主要起源，其中以起源于腺垂体的垂体腺瘤最为常见，垂体瘤发病率高达16.7%。颅内肿瘤中垂体瘤大多数为良性，约占15%，排在胶质瘤和脑膜瘤之后，恶性垂体瘤不及1%。垂体瘤中泌乳素瘤占32%～66%，生长激素瘤占8%～16%，促肾上腺皮质激瘤占2%～6%，促甲状腺激素瘤占1%，无功能瘤占15%～54%。

        垂体瘤大小个体差异很大，小的体积肉眼不能分辨，大的直径可达5cm以上。其常见的临床症状包括激素增强和减退的表现、占位效应、垂体瘤卒中。垂体瘤一般生长较为缓慢，若长期不予干预，可出现头痛、失明、心力衰竭等症状，且易并发脑血管意外、糖尿病、感染，严重者还会丧失劳动力，甚至死亡。本文就治疗垂体瘤的3种方法(手术治疗、药物治疗、放射治疗)的研究进展进行综述，旨在为该病的临床治疗提供参考。

1.垂体瘤的手术治疗

        1.1垂体瘤手术治疗发展史

        垂体瘤患者的首选初始治疗方法为手术治疗，1889年成功实施世界上第1例经额入路垂体瘤切除手术;1907年创立经蝶入路;1912年改良并创造出经唇下、鼻中隔、蝶窦切除垂体瘤等全新的手术方式;1960年出现Hopkins柱状内镜及器械系统，神经内镜硬件技术得以飞跃;1967年在Hardy显微镜、X光的辅助下，经蝶入路得以重获新生，此后开颅手术逐渐减少;1992年完成首例内镜下经鼻蝶入路切除垂体腺瘤手术。随着影像学和医疗器械的发展，垂体瘤手术策略也一直在改变。

        现代手术显微镜的发展使得通过鼻腔隧道的深层结构具有更好的照明和分辨率。同时内窥镜的引入打开了新的维度，外科医生的眼睛可以观察到蝶窦和肿瘤腔内，因此可以提供更近的视野、更好的照明，从而对颅底环境的了解更全面。内窥镜不仅可以用于单纯的术中观察，也可作为镜下经蝶手术的辅助工具，大量数据表明内镜可以提高肿瘤的切除率且并发症更少。

        单鼻孔通过神经内窥镜或者显微镜辅助下蝶窦入路切除肿瘤是目前全世界临床公认的经典手术方式;扩展的经蝶入路可以设计为颅底的广泛开口，所以内窥镜几乎可以不受限制地观察颅内解剖结构。但是一些技术问题仍然限制了这些入路的广泛应用，如颅底重建困难、脑脊液漏发生率较高、内镜操作技巧不熟练等。

        1.2垂体瘤手术的辅助技术

        垂体瘤手术的辅助技术主要包括神经导航、荧光学成像、术中激素测定、术中组织学评估、术中影像(超声、CT、MRI)等。随着这些技术的发展，一些复杂的垂体瘤手术变得简单，特别是解剖变异，如气化不良或发育不良的蝶窦、血管异常及垂体瘤复发手术。神经导航利用术前MRI或CT在三维解剖上指导手术。荧光学成像使用造影剂及特殊的滤光镜使不同的组织呈现不同的颜色。在术中注射吲哚菁绿，可以通过强信号识别颈动脉，且随着时间的变化，不同的组织荧光强度不同。

        在另一项研究中，荧光色素钠与黄色560过滤器一起使用，可以区分垂体腺瘤、正常垂体、瘢痕组织。激素分泌性垂体腺瘤患者接受手术后，激素参数决定手术是否成功，可通过评估手术期间切除组织中的激素浓度来评估手术的效果。Erfe等通过评估库欣综合征患者手术期间切除组织中的实时促肾上腺皮质激素浓度，结果显示其效果比术前MRI评估更准确，但该方法显著延长了手术时间，且因为连续的组织取样可能会牺牲垂体功能，临床较少使用。

2.垂体瘤的放射治疗

        2.1垂体内外照射内照射

        把核素90钇、198金、51铬等通过经蝶手术或经额手术植入体内。外照射：60钴为垂体外照射的主要放射源，对肿瘤行多野照射(50Gy/5～6周)，疗效为60%～80%。

        2.2放射治疗技术

        垂体内外照射由于副作用较多，现已少用。放射治疗在垂体瘤治疗中为一种二线治疗方案，主要适用于术后肿瘤残留、肿瘤复发且无手术适应证、不耐受手术治疗或拒绝进行手术治疗的肿瘤患者。传统的二维放射治疗并发症发生率高，且需要相当长的时间才能有效地控制异常的激素水平。因此，近年来常规放射治疗逐渐被立体定向放射治疗(stereotacticradiotherapy，SRT)/立体定向放射外科(stereotacticradiosurgery，SRS)替代。

        SRS以放射源、立体定位框架、准直仪为基础，在CT、MRI、血管造影等影像辅助下，将高能放射线聚焦于某一局限性的病变靶组织进行照射，从而达到外科手术切除或损毁病变的目的。SRS与开颅手术一样有效，但没有开颅手术相关的发病率和死亡率，其创伤较小、不流血、无感染，对病变靶区周围重要组织结构无损伤。

        Pashtan等报道了159例采用SRS技术治疗的垂体肿瘤病例，概述了SRS在各种患者群体中的治疗原则，并为SRS治疗奠定了框架。传统放射治疗主要用于术后肿瘤难以实现体积缩小及激素水平不达标的情况，但放射治疗可能导致的垂体功能缺陷和神经系统损伤极大地限制了它的使用。

        CT和MRI的发展，以及与伽玛刀放射平台的整合，对垂体肿瘤放射治疗的进步至关重要。同样，SRS计算机化计划的进步使得单位时间内的放射剂量更加安全、精准。对于残留、复发顽固性垂体瘤的患者，既往通常采用内分泌或手术减压治疗，然而近10多年的临床数据支持采用SRT，因其具有良好的局部肿瘤控制、内分泌缓解效果和较低的毒性。

        所有垂体瘤放射治疗的基本原则是在为肿瘤组织提供高剂量放射的同时，将关键结构(如视结构、下丘脑、内测颞叶和脑干)的剂量降到最低。基于伽玛刀的立体定向放射平台，可以满足这些要求，目前在全球被广泛使用;现有垂体瘤放射研究也大多是基于伽玛刀的SRS。SRT是在SRS的基础上发展起来的。

        SRT大多数应用非创伤性头架、面膜或体部固定装置，通过直线加速器或γ射线治疗系统，实施非共面旋转照射或多个小野固定照射。SRS引入了外科手术概念，单次照射;SRT则是多次小剂量照射，具有损伤小且促进肿瘤乏氧细胞再优化的优点。对于恶性肿瘤及较大的病变，必须选择SRT而非SRS。SRT的最常见并发症是垂体功能低下和下丘脑功能障碍，一些基于SRS的研究表明其发生率为25%～50%。

        颅神经病变也是垂体瘤放射治疗的常见并发症，颅神经Ⅱ～Ⅳ位于鞍旁和鞍上区域，由于靠近垂体瘤，具有较高的辐射损伤风险。Sheehan等报道颅神经Ⅲ～Ⅵ功能障碍发生率为0.01%，视力或视野缺损发生率为0.02%。临床上辐射诱发二次肿瘤较为少见，主要有脑膜瘤、胶质瘤、肉瘤等。由于SRS具有高度的适形性，限制了正常组织的放射剂量。在一项前瞻性研究中，188例垂体瘤患者采用SRS治疗，中位随访8.5(5.0～22.3)年，没有患者发生恶性转化。此外，射线对海绵窦内颈动脉的损伤造成迟发性脑血管意外则更为罕见。

3.垂体瘤的药物治疗

        除了泌乳素瘤患者，手术仍然是垂体瘤首选治疗方法。然而由于各种原因导致肿瘤无法切除(心肺功能差不能耐受，凝血机制差，鼻腔及蝶窦感染)、激素不可控、肿瘤残留或复发时，仍然主要考虑药物治疗。垂体瘤治疗药物主要分两种：第1种直接作用于肿瘤细胞，抑制增殖和激素分泌，这是最理想的治疗方法;研究表明垂体瘤中特异表达的基因或蛋白为其提供了良好的诊治靶点，此类药中应用最为广泛的有溴隐亭和卡麦角林。此外，正在研究的潜在靶点还有雌激素受体、维甲酸受体和过氧化物酶体增殖物激活受体-γ、叶酸受体α。第2种是间接控制激素过多导致的症状及并发症，在肢端肥大及库欣病中应用较多，多为激素释放抑制剂及激素受体拮抗剂。

        3.1溴隐亭

        溴隐亭是一种麦角林衍生物，能结合D1和D2多巴胺受体。大多数泌乳素瘤在服用溴隐亭第6周内萎缩。消化不良、恶心呕吐、头晕头痛、运动障碍、低血压、晕厥等副作用会限制患者的耐受性。然而对于能够耐受者，它仍然是一种有效的药物。80%～90%的微泌乳素瘤和70%的大泌乳素瘤经治疗后泌乳素恢复正常，肿瘤消退，性腺功能恢复。服用溴隐亭与手术干预的结果相似，荟萃分析表明，74%的微腺瘤和32%的大腺瘤在术后12周内泌乳素恢复正常。

        3.2卡麦角林

        卡麦角林是一种靶向D2受体激动剂，与溴隐亭相比，其具有较好的耐受性及更小的副作用，可使催乳素水平恢复正常，是目前泌乳素瘤的首选初始治疗方法。Webster等研究结果显示，服用卡麦角林的患者中7%月经不正常，而服用溴隐亭患者中有16%月经不正常;仅3%的患者因副作用而停用卡麦角林，而服用溴隐亭患者中有12%因副作用停药。另一项针对120例泌乳素瘤女性患者的多中心随机研究显示，服用卡麦角林的患者中有93%泌乳素恢复正常，而服用溴隐亭患者中只有48%泌乳素恢复正常，进一步证实了卡麦角林单药治疗泌乳素瘤的优越性。

        3.3其他药物

        奥曲肽对生长素腺瘤的肢端肥大具有较好的疗效，但对肿瘤本身的治疗效果则较差。米非司酮具有较长的半衰期，并表现出剂量依赖性的抗糖皮质激素作用，是目前唯一可用于临床的糖皮质激素受体拮抗剂，它能拮抗皮质醇和黄体酮的作用。与所有受体拮抗剂药物一样，治疗中的一个主要问题是通常的生化参数(皮质醇、促肾上腺皮质激素)不能用于评估患者反应，必须密切监测辅助生化参数。

        赛庚啶类药物对皮质醇增多患者虽有一定疗效，但疗效不太满意，只能作为短期辅助治疗。欧洲内分泌学会发布的难治性垂体腺瘤和垂体癌临床指南中将替莫唑胺作为难治性垂体腺瘤和垂体癌的一线化疗药物。国外一项临床研究显示，超过半数的侵袭性垂体瘤患者接受替莫唑胺治疗能长期达到部分缓解，在我国垂体瘤治疗指南中该药尚未收录。

        对于垂体功能低下的患者，予以适当激素补充治疗，常用的药物有糖皮质激素、甲状腺激素、雄性激素和雌性激素。甲状腺功能和肾上腺功能均低下的患者，应优先补充糖皮质激素，避免诱发垂体危象。同时存在肾上腺皮质功能低下和尿崩症的患者，补充糖皮质激素会增加水的清除作用，导致尿崩症加重，此时抗利尿药物的量应相应增加。

4.小结与展望

        垂体瘤作为一种复杂的神经内分泌肿瘤，它的治疗需要各个学科之间的紧密协作及相互配合，如神经外科、放射科、内分泌科。然而随着科学技术的发展，其治疗理念及方式也不断更新，各个科室对垂体瘤治疗的边界逐渐扩展，甚至相互重合。泌乳素瘤的内镜治疗会给患者带来一定的创伤及手术失败的风险，而药物治疗应考虑长期用药的花费及副作用，需权衡二者的治疗获益孰高孰低。

        此外，垂体放射的精确剂量及多巴胺类药物治疗的服药时长，仍然需要更多的大规模临床研究来确定。目前国内外的前沿研究都试图从基因、蛋白、转录因子等微观方面弄清垂体瘤的发病机理，随着研究的深入，将会给垂体瘤患者带来更多的福音。

        来源：叶小健,冯士军,张春阳,王孟辉,高岩,张晓璐,王悦.垂体瘤治疗的研究进展[J].现代临床医学,2022,48(06):465-467+476.