神经外科

干细胞疗法在蛛网膜下腔出血中的研究进展

作者:佚名 来源:MedSci梅斯 日期:2022-11-24
导读

         蛛网膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage,SAH)是一种严重的出血性脑卒中,占所有脑卒中的5%~10%,85%由动脉瘤破裂引起,病死率和致残率高,预后差。目前,临床上尚无有效改善SAH不良预后的药物,而干细胞治疗作为SAH的一种新潜在疗法,引起了广泛关注。本文检索近年来干细胞与SAH的相关研究,从干细胞来源、衍生物、动物及细胞模型、给药方案和作用机制方面进行综述,以期为后续

关键字:  干细胞疗法 

        蛛网膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage,SAH)是一种严重的出血性脑卒中,占所有脑卒中的5%~10%,85%由动脉瘤破裂引起,病死率和致残率高,预后差。目前,临床上尚无有效改善SAH不良预后的药物,而干细胞治疗作为SAH的一种新潜在疗法,引起了广泛关注。本文检索近年来干细胞与SAH的相关研究,从干细胞来源、衍生物、动物及细胞模型、给药方案和作用机制方面进行综述,以期为后续研究的设计和临床转化提供参考。

1.干细胞来源

        从海马齿状回的颗粒下区和侧脑室的脑室下区分离来的神经干细胞(neural stem cells,NSCs)是SAH治疗相关研究中干细胞移植的主要来源,但该干细胞获得途径产生的数量有限,而且还有高免疫原性、伦理学冲突和致癌转化方面的担忧。因此,大量研究转向了其他来源的干细胞,如间充质干细胞(mesenchymal stem cells,MSCs)和单核细胞(mononuclear cells,MNCs)。

        Liu等发现静脉注射骨髓间充质干细胞(bonemarrow mesenchymal stem cells,BMSCs)治疗SAH大鼠,可减轻神经功能障碍、脑水肿和血脑屏障破坏。Wan等也发现BMSCs可通过调节星形胶质细胞的激活,减轻SAH 后血脑屏障的破坏。Ng 等认为,NSCs可以通过直接分化成神经元或刺激内源性增殖、促进血管生成、轴突生长和小胶质细胞激活/增殖支持神经元再生;但只有少数MSCs和MNCs能分化为神经元,大多数通过旁分泌机制发挥抗炎、免疫调节和血管生成作用;仅有MNCs可以通过增加神经丝和突触素的表达,诱导白质的轴突重塑。

        牙髓干细胞(dental pulp stem cells,DPSCs)作为一种起源于神经嵴的MSCs,可以来自小孩自然脱落的乳牙及成人的智齿,与骨髓来源相比,它不仅拥有MSCs的一般特性,如低免疫原性,而且还有无创、良好的神经元分化潜能、无致畸致癌、来源丰富、无伦理争议等特点,在SAH后神经再生方面发挥着越来越重要的作用。虽然,Steinbeck等发现移植干细胞的存活率和功能分化效率不高。但Guo等发现成年小鼠大脑反应性胶质细胞可以被重新编程为功能神经元,重建神经回路,改善运动和认知障碍。这无疑为SAH的干细胞治疗提供了一个新思路,即可以对各类干细胞或自体细胞进行基因编辑,增强其分化、增殖或分泌能力,减轻神经损伤。

2.干细胞衍生物

        干细胞不仅可以直接分化成神经元,而且可以通过其衍生物来起到神经保护的作用,如旁分泌机制介导的旁分泌因子。Chen等通过对SAH大鼠进行鞘内注射DPSCs来源的条件培养液,发现它可以改善血管痉挛、神经炎症及微循环。最新研究显示,外泌体(exosome,Exo)作为一种重要的旁分泌因子,包含有来源细胞内的多种蛋白质和miRNA生物活性物质,是一种新的细胞间交流方式。

        移植干细胞来源的外泌体可以避免一些干细胞直接移植的风险,如免疫排斥、移植细胞栓塞血管和致瘤致畸,因此受到越来越多的关注。Zhao等发现人脐带间充质干细胞来源Exo,可显著改善SAH大鼠神经功能障碍和脑水肿,抑制神经细胞凋亡。Gao 等发现BMSCs 来源Exo 可以促进SAH 后神经元的存活。Xiong等通过对SAH大鼠进行股静脉注射BMSCs来源Exo,发现它可发挥抗炎、抗细胞凋亡的作用。但是,Exo成分复杂,具体哪种成分发挥主要作用,还需要进行深入的研究。

3.SAH 动物动物及细胞模型

        Marbacher 等通过分析765 项SAH 的动物研究,发现存在6种不同动物(小鼠、大鼠、兔、狗、猪和非人灵长类动物)和4种建模方法(单次注血、血管内刺破、双次注血、开颅和血凝块置入),并列出了相应的建模技术和相关参数。对啮齿动物的血管内刺破模型而言,Sugawara等通过对脑基底部血管进行病理分析,提出SAH严重程度的分级,可用于模型出血量的评估控制,目前应用最为广泛。

        SAH细胞模型,主要是通过模拟血肿成分对细胞的毒性作用来构建,例如氯高铁血红素、氧合血红蛋白、溶血产物,探讨出血后的神经损伤机制。但这些细胞模型能否准确代表神经细胞在SAH条件下的病理生理过程,还需要进一步探讨。

4.干细胞治疗SAH 的方案(途径、剂量及时机)

        目前,SAH干细胞治疗的最佳输送途径仍处于探索阶段。文献报道的输送途径有鼻腔内注射、脑室内注射、静脉移植、鞘内注射。然而,干细胞静脉注射可能会使大多数细胞被困在肺和网状内皮系统(如肝/脾),但通过动脉内、腔内(腹腔内和鼻腔和脑室)或直接组织(肌肉内和实质内)注射,可以直接将细胞输送到靶组织,提高治疗效果。

        对于注射剂量,Song等发现在SAH大鼠模型中,静脉(尾静脉或股静脉)注射干细胞的量为3×106;若为鼻腔内注射,则量为1.5×106;但SAH病人,静脉注射干细胞的量可能需要1×108。此外,Chen等通过脑室内注射干细胞来治疗SAH大鼠,注射量为1×105。近年来,干细胞来源Exo治疗SAH的研究显示,Exo注射量不尽相同,例如100 μg、200 μg、400 μg。

        对于注射时机,由于研究目的和观察终点不一(如短期疗效、长期预后),目前尚无统一标准。文献报道的注射时机有SAH 后10 min、SAH 后1 h、SAH后24 h、SAH后3 d、SAH后6 d、SAH后10d。

5.干细胞治疗SAH 的机制

        5.1 抗炎作用

        研究发现干细胞的抗炎作用可以有效地减少神经元损伤,改善SAH远期预后。Liu等将BMSCs注射入SAH大鼠体内,发现可以通过上调Botch,进而抑制Notch1信号诱导的NF-κB磷酸化,从而减轻SAH后早期脑损伤。Han等在SAH大鼠中注射MSCs 来源Exo,发现可以通过抑制AMPK/NF-κB通路,起到神经保护的作用。Xiong等发现SAH 后注射BMSCs 来源Exo,可以通过上调miRNA129-5p,抑制HMGB1/TLR4通路,发挥抗炎和抗凋亡作用。

        5.2 抗凋亡作用

        减少神经元凋亡无疑是SAH的干细胞研究的重点目标之一。Zhao等发现人脐带间充质干细胞来源的miR-206基因敲除Exo可以通过BDNF/TrkB/CREB 信号途径抑制细胞凋亡,从而减轻SAH脑损伤。Liu等发现人脐带间充质干细胞来源外泌体可以通过miR-26靶向MAT2A,调节p38MAPK/STAT3信号通路,促进细胞增殖,抑制凋亡,减轻SAH 大鼠的脑损伤。Gao 等发现MSCs 来源Exo 可以通过上调miR-21,抑制PTEN,进而激活PI3K/AKT通路,促进SAH后神经元的存活。

        5.3 其他作用机制

        Wan等发现BMSCs可以通过分泌TSG-6,抑制星形胶质细胞的NF-κB和MAPK信号通路,保护血脑屏障,减少氧化应激和炎症反应的作用。

        总之,SAH的干细胞疗法的研究正在逐步开展,其有效性和安全性有待进一步评估,为找寻更好的治疗策略,仍需进一步探索,如干细胞来源、衍生物、动物及细胞模型、给药方案和作用机制等。随着研究的深入,尤其是基因编辑干细胞和干细胞衍生物的发展,干细胞疗法能使SAH病人获益。

        来源:何沛邦,李明昌.干细胞疗法在蛛网膜下腔出血中的研究进展[J].中国临床神经外科杂志,2022,27(08):712-714.DOI:10.13798/j.issn.1009-153X.2022.08.031.

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