神经外科

STAT 1基因对胶质瘤干细胞放疗敏感性的研究进展

作者:佚名 来源:MedSci梅斯 日期:2022-11-24
导读

         胶质瘤属神经上皮来源肿瘤,是成人最常见的原发性恶性脑肿瘤,约占80.9%,且男性多于女性。近年来,随着人口老龄化,其发病率有上升趋势。2007年,世界卫生组织(WHO)根据其恶性程度将其分为四级,其中II级胶质瘤患者可存活5年以上,III级胶质瘤患者存活2~3年。而IV级胶质瘤患者,尤其是胶质母细胞瘤从诊断之日起存活可能不足1年。 根据组织学分类,其包括星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤和混合少突星形细

关键字:  胶质瘤 

        胶质瘤属神经上皮来源肿瘤,是成人最常见的原发性恶性脑肿瘤,约占80.9%,且男性多于女性。近年来,随着人口老龄化,其发病率有上升趋势。2007年,世界卫生组织(WHO)根据其恶性程度将其分为四级,其中II级胶质瘤患者可存活5年以上,III级胶质瘤患者存活2~3年。而IV级胶质瘤患者,尤其是胶质母细胞瘤从诊断之日起存活可能不足1年。

        根据组织学分类,其包括星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤和混合少突星形细胞瘤。临床上通常将Ⅰ-Ⅱ级胶质瘤定义为低级别胶质瘤,而将Ⅲ-Ⅳ级定义为高级别胶质瘤。级别越高,患者预后越差。尽管手术治疗针对于早期患者具有良好疗效,但是由于其高度浸润性特点,因此手术不可能将肿瘤完全切除,高级别胶质瘤患者必须加以放疗及化疗以减少肿瘤残留。

        目前胶质瘤的标准治疗方案采用stupp方案,即手术切除外加放疗以及替莫唑胺同步化疗。早期研究已表明同步放化疗相比于单纯放疗生存率有所提高,目前胶质母细胞瘤患者总生存期为14.6个月,其预后仍然很差。信号传导与转录激活因子(Signal transducerand activator of transcription,STATs)是一种存在于细胞质中将信号从细胞膜传递到细胞核的蛋白。

        自1994年首次发现该蛋白以来,目前已知该家族由7个成员组成,包括STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b、STAT6。STAT1 作为STAT家族第一个被发现的成员,许多研究已证实其具有肿瘤抑制作用。放射治疗对于高级别胶质瘤的疗效已经得到证实,目前放疗仍然是高级别胶质瘤的重要治疗手段。

        在过去10年中,越来越多的关于提高胶质瘤放疗疗效的新思路不断被提出,包括术前放疗、术中放疗、纳米颗粒放疗增敏、立体定向放疗,MR引导放疗和质子束技术等。近年来,相关技术的提高使得放疗越来越精确化,同时减少了对周围正常组织的影响,但由于放射抗性及其技术本身的特性使得患者的疗效及预后仍有提高的空间。因此,如何提高胶质瘤放疗敏感性已经成为众多研究的主题。

        目前多项研究已证实,肿瘤干细胞(cancer stem cells,CSCs)与放射抗性具有相关性。CSCs是具有自我更新和分化成构成肿瘤的所有细胞亚群的细胞,对于CSCs的起源目前尚不清楚,但一些关于肾癌、胰腺癌及胶质瘤等的研究发现,CSCs的确参与了肿瘤的复发转移以及放疗抗性。因此,在胶质瘤中消除相应的胶质瘤干细胞(Glioma stem cells,GSCs)对于提高胶质瘤预后至关重要。

        研究表明胶质瘤放疗抗性可能与DNA 修复力、活性氧、细胞周期所处状态、及外部微环境等因素有关,而STAT1具有抑制细胞繁殖、促进细胞凋亡的作用。因此,通过GSCs介导的STAT1来改变胶质瘤放疗的抵抗性进而提高胶质瘤的放疗疗效成为一种有前途的治疗方法。

1.STAT 1概述

        (1)STAT1的结构

        STAT1是一个分子量为91kda的蛋白,其结构包括第1~135位高度保守的N端(ND)、第136~317位的卷曲的螺旋区(CCD)、第318~488位的DNA结合域(DBD)、第489~576位的连接区(LD)、第577~683位的SH2结构域(SH2)、第684~750位的C端转录活性域(TAD)。

        (2)STAT1的激活机制

        IFN 是一种多功能细胞因子,在细胞增殖、免疫调节及作为抵御病毒的第一道防线中具有重要作用。STAT1敲除小鼠实验结果表明STAT1敲除小鼠的细胞和组织对IFNα或IFNγ普遍无反应以及对微生物病原体及病毒的感染高度敏感,这充分说明STAT1对于IFNα或IFNγ的重要作用。

        IFN分为1型IFNα/β和2型IFN-γ。1型IFNα/β,人体大多数细胞均可产生该类型干扰素,但主要由浆细胞样树突状细胞产生;2型IFN-γ则由T淋巴细胞、自然杀伤细胞以及浆细胞样树突状细胞产生。1型IFNα/β与位于细胞膜表面的亚基IFNAR1和IFNAR2的相互作用,从而启动Janus激酶- 信号转导和转录激活子(JAK-STAT)途径的信号级联反应。IFN-I和受体结合形成二聚体之后,与IFNAR2结合的JAK1和与IFNAR1结合的TYK2导致通过磷酸化增加其活性。

        STAT1和STAT2被磷酸化后,磷酸化的STAT1(Tyr701)和STAT2(Tyr690)形成异源二聚体,当其与细胞质中的IFN调节因子IRF9/p48/ISGF3γ结合后,形成异源三聚体转录因子复合物,即IFN刺激的基因因子3(ISGF3)。ISGF3易位到细胞核,在那里与称为IFN刺激反应元件(ISRE)的顺式元件相互作用,从而调节基因的表达。

        与1型IFNα/β途径类似,2型IFN-γ亦通过与亚基IFNGR1和IFNGR2组成的异源二聚体跨膜受体作用发出信号后,继而jak1与jak2磷酸化酪氨酸残基。与1型IFNα/β途径不同的是,该途径只涉及STAT1 的磷酸化,磷酸化的STAT1(Tyr701)和STAT1(Tyr727)形成同源二聚体,也称γ活化因子(GAF)。该因子易位至细胞核,与γ活化序列(GAS)结合,进而诱导了ISG 的上调。

2.STAT1与胶质瘤干细胞

        CSCs假说很早就被提出,该类细胞被认为是具有自我更新和再分化特性的一群细胞。在胶质瘤中,由于GSCs的存活,因此导致了肿瘤的复发。此外,GSCs还与放疗抵抗密切相关。不同表型的细胞放疗抗性不同,而CD133表型阳性细胞被视为具有抗放疗作用一类GSCs细胞。因此,我们可以通过减少GSCs细胞数量解决胶质瘤复发及放疗抵抗。研究发现GSCs的放疗抗性与DNA损伤修复(DNA damage response,DDR)上调相关。复制阻滞则可能导致了DDR的上调。

        当DDR上调时,G2-M 检测点的活化及修复能力强化。增殖细胞核抗原相关因子(proliferating cell nuclear antigen-associated factor,PAF)是DNA复制和嘧啶代谢过程的调节因子。研究表明,当PAF减少时,DNA修复过程受阻,因而肿瘤细胞自我更新受阻。该研究还发现,PAF减少有利于放疗增敏。

        Harry等人研究也展示了类似的发现。放疗后,参与DNA损伤修复的蛋白RAD51被首先激活,使用抑制剂后具有增敏作用。因此,通过影响GSCs的基因修复过程可以减少GSCs数量。血管对肿瘤的生长具有重要作用,GBM 的浸润离不开血管营养的支持,而GBM 的核心为缺氧坏死区。相关研究已证实缺氧不仅可以促进肿瘤血管生成,还有助于GSCs的放疗抵抗,低氧诱导因子在该过程中具有重要作用。

        据报道,当肿瘤细胞处于缺氧环境时,STAT1表达下降;当STAT1过量表达时,肿瘤细胞基底膜生成受到抑制,血管内皮生长因子的表达也受到抑制。因此,通过影响STAT1表达不仅有助于GSCs的放疗抵抗,还可以减少GBM 的营养供应,从而杀死GSCs。最近还有报道称STAT1信号传导通路的失活可以使得IFN对GSCs的抑制作用降低。

        该研究表明GSCs通过甲基-CpG结合结构域3(MBD3)或去乙酰化酶(NuRD)复合物介导的STAT1表达下降,从而实现肿瘤的再次生长。此外,研究发现酪氨酸激酶Frk与STAT1一样都具有抑制肿瘤增长的特性,Frk酪氨酸激酶增强了JAK2/STAT1信号通路,Frk和STAT1具有正相关关系。因此,还可以通过酪氨酸激酶刺激STAT1表达。

        无论通过影响DDR过程或STAT1表达最终均实现了GSCs的数量减少。因此,可以以减少GSCs数量为最终目的,凡是可以减少GSCs数量的手段均可以用以阻止肿瘤的增殖。以上研究表明STAT1可能与GSCs放疗抗性相关。以STAT1作为治疗靶点很早就被提出,而目前关于STAT1与胶质瘤干细胞相互作用过程的研究仍较少。

3.STAT1与放疗增敏

        放射治疗作为恶性胶质瘤治疗的基石,其主要通过活性氧(ROS)使得肿瘤细胞DNA受损,从而细胞启动相应的基因修复程序。当DNA无法修复导致分裂灾难时,肿瘤细胞便发生凋亡与自噬,即放疗有效;当受损DNA被修复时,则产生了放疗抵抗。与GSCs相关的放疗抵抗策略前文已描述,我们在此只介绍放疗增敏策略。有报道称,长期放疗将对人的认知功能将产生影响。因此,除不断优化放疗技术,如质子疗法等来减少不良反应的发生外,其他各种增敏手段不断被提出。

        如与纳米颗粒(Nanoparticles,NPs)技术相关的银纳米颗粒、氧化铜纳米颗粒及碘纳米颗粒等近年来不断被提出用于放疗增敏。此外,通过影响细胞线粒体代谢反应过程的药物以及潜在的替莫唑胺替代药物亦被用于放疗增敏。作为干扰素信号通路下游的转录因子,STAT1一直被视为肿瘤抑制因子,其在细胞增殖分化以及凋亡方面均具有影响。本课题组前期研究已表明STAT1与胶质瘤的发生具有负性相关关系。

        有趣的是,也有研究报道,在鼻咽癌中,通过抑制鼻咽癌CNE-2R细胞中STAT1表达,结果发现肿瘤生长受到抑制。与此同时,肿瘤细胞凋亡亦增加。在人头颈部鳞状细胞癌的研究则表明,STAT1敲除促进了T细胞的活化。具体机制尚无明确结论。此外,在肾癌,乳腺癌的相关研究也证实STAT1具有放疗增敏作用。一项关于宫颈癌的研究显示,STAT1 通过调节核染色质相关蛋白PARP1的表达发挥增敏作用。

        这为我们研究STAT1增敏机制提供了相关信息,目前关于STAT1增敏机制还需研究。因此,无论采用何种增敏手段,最终都促进了放疗疗效。尽管以STAT1为靶点的放疗增敏在不同肿瘤中显示了不同的治疗效果,但其过表达与胶质瘤的发生负性关系已明确。STAT1过表达是否亦促进了胶质瘤放疗抵抗仍不清楚,还需大量研究。

4.结语与展望

        放疗对于恶性胶质瘤的地位不言而喻,而GSCs与胶质瘤的复发密切相关,所以无论采用何种增敏策略,最终目的都是消除GSCs。STAT家族很早便被发现,STAT1与细胞增值凋亡密切相关。最近本课题组通过前期实验证明了上调STAT1表达可以作为靶点进而影响GSCs的可行性,然而,直接作用于相应靶点的研究仍较少。因此,我们应该在此基础上,直接作用于这些影响其表达的靶点上,从而实现GSCs的减少,提高患者的预后。

        来源:何立君,鞠海涛,李红.'STAT 1基因对胶质瘤干细胞放疗敏感性的研究进展[J].立体定向和功能性神经外科杂志,2022,35(04):253-256.

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