神经外科

神经胶质瘤的酰胺质子转移成像研究进展

作者:佚名 来源:MedSci梅斯 日期:2022-06-26
导读

         近几年,酰胺质子转移(amideprotontransfer,APT)成像作为一种基于分子层面的MRI技术受到广泛关注,其可无创检测内源性游离蛋白质或多肽链上的酰胺质子与水中氢质子的交换速率,从而间接反映组织中的游离蛋白质含量及酸碱度的变化,进而为疾病的诊疗提供依据。笔者就APT成像的基本原理、在脑胶质瘤中的应用及其局限性和展望综述如下。 1.化学交换饱和转移(chemicalexchanges

关键字:  神经胶质瘤 

        近几年,酰胺质子转移(amideprotontransfer,APT)成像作为一种基于分子层面的MRI技术受到广泛关注,其可无创检测内源性游离蛋白质或多肽链上的酰胺质子与水中氢质子的交换速率,从而间接反映组织中的游离蛋白质含量及酸碱度的变化,进而为疾病的诊疗提供依据。笔者就APT成像的基本原理、在脑胶质瘤中的应用及其局限性和展望综述如下。

1.化学交换饱和转移(chemicalexchangesaturationtransfer,CEST)和APT成像原理

        APT技术由Zhou等首次在《自然》杂志上提出,它是一种基于CEST的新型MRI技术。CEST是一种通过溶质分子与自由水分子之间进行化学交换的磁化传递技术,在这种交换转移中,通过对溶质的可交换质子进行充分的预饱和,将部分饱和质子的能量转移到水质子中,这种化学交换降低了水分子的MRI信号,再通过检测水信号前后的改变,进而反映组织蛋白水平、多肽含量和酸碱度信息。

        APT通过采集各个共振饱和脉冲频率下水信号强度得出Z谱曲线,通过该曲线可计算出水的共振频率两侧(以水峰0为中心,±3.5×10-6为酰胺质子峰)的磁化转移率,以此反映APT信号。

2.APT成像技术在胶质瘤中的应用

        2.1预测胶质瘤分级

        脑胶质瘤的级别是影响治疗方法选择的关键因素,准确分级对治疗及预后至关重要。2016年WHO脑肿瘤分类诊断标准将脑胶质瘤分为低级别胶质瘤(Ⅰ、Ⅱ级)和高级别胶质瘤(Ⅲ、Ⅳ级)。

        组织病理学检查是肿瘤分级的金标准,但在临床工作中,因其有创性和肿瘤的异质性而受到限制,因此APT类非侵入性影像诊断技术在肿瘤诊断中显示出新的价值。肿瘤中的高APT信号可归因于细胞质中大量的流动蛋白和。

        根据APT蛋白成像原理,胶质瘤级别越高,内部流动蛋白浓度和APT信号越高。Suh等对353例胶质瘤患者研究发现,高级别神经胶质瘤的APT信号强度比低级别神经胶质瘤更高;Chen等对比研究7例低级别神经胶质瘤和13例高级神经胶质瘤,除上述研究结果外,还发现APT值与肿瘤Ki-67(可反映肿瘤级别)标记指数呈正相关。

        由此可见,利用3.5×10-6处的APT值可对神经胶质瘤进行分级。此外,Jiang等对24例神经胶质瘤患者在术前行APT引导下的组织采样活检,发现通过APT技术可识别胶质瘤的高级别区域。

        Choi等对46例成人弥漫性神经胶质瘤患者行术前APT、DTI和MRI灌注成像,发现APT成像对高级别神经胶质瘤显示出更高的信号强度,且与单独ADC值相比,联合APT技术与ADC值可显著提高对不同级别神经胶质瘤的辨别能力。以上研究均表明APT在神经胶质瘤的分级中发挥着重要作用。

        2.2鉴别诊断价值

        原发性中枢神经系统淋巴瘤占原发性中枢神经系统肿瘤的5%,通常起源于颅内、椎管内血管周围间隙的单核巨噬细胞系统。常规MRI图像难以鉴别部分淋巴瘤与脑胶质瘤。于昊发现淋巴瘤瘤核心与高级别神经上皮肿瘤组瘤核心APT值差异有统计学意义。

        Jiang等对11例淋巴瘤和21例高级别胶质瘤行APT,发现淋巴瘤表现出比高级别胶质瘤更均匀的APT信号强度,且其APT值显著降低。这种现象产生的原因是淋巴瘤具有较高的核-质比且细胞异质性相对较低,细胞排列更加致密,因而细胞质内游离蛋白及多肽的含量较低,故APT值相对较低,肿瘤中不同区域APT值差异较小。

        同时Jiang等还发现,原发性中枢神经系统淋巴瘤在肿瘤周围水肿中的APT值显著低于高级别胶质瘤,并把该现象归结为高级别胶质瘤肿瘤细胞浸润周围水肿区,因而水肿区内含有较多蛋白质,而淋巴瘤的水肿多为血管炎性水肿,蛋白质含量相对较少,基于APT的蛋白成像原理,胶质瘤水肿区的APT值更高。脑转移瘤尤其是单发转移瘤与高级别胶质瘤表现相似,故常规MRI序列很难区分两者。

        Kamimura等对31例高级别胶质瘤和17例低级别胶质瘤研究发现,高级别胶质瘤组瘤核心区的APT信号显著高于低级别胶质瘤。但Yu等对45例颅内单发转移瘤和43例多形性胶质母细胞瘤在临床干预之前行APT检查,发现2组肿瘤核心的APT值无显著差异;而对2种肿瘤所勾画的水肿区域进行研究,发现转移瘤水肿区域的APT值低于高级别胶质瘤,且最小APT信号值(APTmin)鉴别两者的效能最高,考虑随着高级别胶质瘤血管内蛋白渗入周围水肿区域,酰胺质子的含量超过了转移瘤,因此形成了高级别胶质瘤周围水肿区域相对高信号。

        感染性病变亦是中枢神经系统常见病变之一,随着抗生素的不断应用,部分颅内感染性病变的临床表现常不典型,常规MRI及CT检查难以将其与部分肿瘤性占位性病变区分,但两者治疗方式不同,因此准确鉴别至关重要。

        Debnath等对32例颅内肿块病变的初治患者(其中包括感染性肿块病变患者)行APT成像,通过优化标准化和ROI选择,得到2种APT信号对比度:第1种为将无射频饱和的信号强度与正常脑白质信号强度进行归一化时的APT信号对比度,第2种为将负偏移频率(-3.5×10-6)处的信号强度与正常脑白质信号强度进行归一化时的APT信号对比度,同时发现这2种信号对比度可用作区分肿瘤性和感染性肿块病变的生物标志物。认为不同类型的归一化为计算APT信号对比度提供了全面的视图和更好的自由度,从而有助于区分颅内肿瘤性占位性病变与感染性肿块占位性病变。

        2.3监测分子特征以判断预后

        2016年版WHO最新中枢神经系统肿瘤分类将肿瘤分子学特征加入到肿瘤诊断分类标准中,对神经胶质瘤而言,常见的分子标志物主要有异柠檬酸脱氢酶(IDH)、O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶(MGMT)、Ki-67等。将胶质瘤组织学、影像学与分子基因特征进行整合,有助于部分组织形态学、影像学表现相近而基因分子特征不同胶质瘤的诊断。IDH作用于三羧酸循环中,可催化异柠檬酸生成α-酮戊二酸。

        IDH突变在胶质瘤中可使细胞去甲基化受到一定程度阻碍。有研究报道IDH突变型高级别胶质瘤患者预后优于IDH野生型。更有学者提出,IDH突变的存在被认为是判断Ⅱ、Ⅲ级神经胶质瘤患者预后良好的标志,术前检测该基因突变对制订相应的手术方案及判断预后至关重要。

        Paech等对31例不同级别胶质瘤患者行CEST扫描,结果发现IDH野生型胶质瘤组APT信号高于IDH突变型组。Jiang等回顾性分析了27例神经胶质瘤患者IDH突变型和野生型APT强度之间的关系发现,IDH野生型病变APT信号强度通常较高。由此可见,APT信号作为一种MRI生物标志物,可识别胶质瘤中的IDH突变状态,判断预后。

        单克隆抗体Ki-67存在于整个胶质瘤细胞分裂周期中(除G0期外),在正常脑组织中不表达,其增殖指数代表肿瘤细胞的增殖指数,Ki-67过度表达提示肿瘤增殖速度快、侵袭性及恶性程度更高、预后不良。因此,可通过监测肿瘤组织中的Ki-67来监测肿瘤细胞增殖活跃程度,判断患者预后。

        Yu等研究证明最大APT值与肿瘤Ki-67呈正相关,且得出Ki-67(%)(y)和最大APT信号值(%)(x)的回归方程为y=4.9x-12.4。张浩等回顾性分析59例胶质瘤患者并对其行APT成像,发现Ki-67低表达组的APT值低于高表达组,这是由于Ki-67高表达时,随着肿瘤细胞的增殖程度不断提高,ROI内所含蛋白及多肽含量不断增加,导致APT图像信号与Ki-67表达水平呈正相关。

        MGMT蛋白为DNA修复酶,过高表达在治疗中表现为对化疗药物的抵抗作用。Nakagawa等对96例胶质瘤患者研究发现,MGMT甲基化患者较非甲基化患者的3年生存率显著延长。MGMT启动子甲基化是患者预后良好的标志。此外,研究发现MGMT甲基化患者放化疗后更易出现假性进展,而肿瘤假性进展往往预后相对较好。因此,监测胶质瘤患者是否存在MGMT启动子甲基化对确定疗效及判断预后至关重要。

        Su等对42例不同级别胶质瘤患者行APT成像并分析其MGMT状态,认为APT可预测不同级别胶质瘤的MGMT状态。Jiang等收集18例高级别神经胶质瘤患者行APT成像,评估MGMT甲基化和未甲基化高级别胶质瘤之间APT参数的差异,发现MGMT未甲基化组APT值显著高于MGMT甲基化组,表明APT成像能有效预测肿瘤分子遗传学信息。神经胶质瘤影像学与分子学不断整合,提高了肿瘤诊断的准确率,推动了影像基因组学的不断发展。

        2.4判断放疗后效应

        目前,高级别胶质瘤的治疗多为手术切除并辅以术后放化疗。治疗后行MRI增强扫描时发现,部分已切除肿瘤的患者出现肿瘤样强化现象,类似肿瘤复发,但一般在3个月左右不再变化甚至消失,患者亦无临床症状;这是由于放化疗杀死肿瘤组织的同时也会对少突胶质细胞产生损伤,血-脑脊液屏障被破坏、钆剂进入脑组织形成的现象,称之为“假性进展”,与肿瘤真性复发的常规MRI表现并无显著差异。

        多篇文献报道对肿瘤的术后情况可用MRS或PET-CT进行监测与评价。但MRS易受到骨质、气体等信号的干扰,PET-CT价格昂贵难以作为常规检查,APT却可以避免上述情况。Ma等对32例在化疗后前3个月内临床怀疑肿瘤进展的患者行APT检查,发现真实进展组APT值明显高于假进展组,说明APT信号是区分假性进展与真实进展有价值的影像学生物标志物。

3.局限性及展望

        随着医学影像技术的不断进步,APT技术已由最初的2D成像发展为如今的3D成像,图像的SNR也在不断提高,但仍存在一定的局限性,如主磁场B0、射频磁场B1的不均匀性会影响磁化转移率的精确度。目前有学者已研究出校正B0、B1场不均匀性的方法,可在一定程度上保证磁化转移率的准确性。

        此外,APT技术具有蛋白质和酸碱度敏感性,当一些组织结构复杂多样时,APT信号反映便不止是单一组织结构成分。就神经胶质瘤而言,高级别的神经胶质瘤易发生出血、坏死及囊变,此时血液及囊腔中亦含有蛋白及多肽成分,因此较高的APT信号值并不完全来源于神经胶质瘤本身。

        APT作为一种新的MRI技术,目前不仅应用于神经胶质瘤,在中枢神经系统的其他疾病(缺血性脑卒中、神经退行性疾病等),以及宫颈癌、乳腺癌、肝癌中也得到了初步应用,且效果良好。相信随着研究深入及技术发展,其将为临床诊疗提供更多有价值的信息。

        来源:韩慧婷,陈梦莎,高文鑫,王鑫雨,王茹茹,姜兴岳.神经胶质瘤的酰胺质子转移成像研究进展[J].中国中西医结合影像学杂志,2022,20(02):184-187.

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