神经外科

神经电生理技术与颅脑创伤

作者:佚名 来源:搜狐健康 日期:2018-01-25
导读

         中国古代著名禅宗书籍《菜根谭》在研究性命之道时曾发出这样的感慨:自然造化之妙,智巧所不能及。 是的人的大脑是人类所面对的众多的神秘现象当中最神秘的。自有人类文明以来,关于大脑一切,无一不引起人们的好奇和不解,由此产生了许许多多的猜测和假说。直到自然科学发展到了今天,人们才逐渐揭示大脑的奥秘。自然科学家在面对大脑进行研究的时候,才逐渐握向自然造化之妙的本质。 当新千年的钟声敲响的时候,我们的科学家

关键字:  颅脑创伤 

        中国古代著名禅宗书籍《菜根谭》在研究“性命之道”时曾发出这样的感慨:“自然造化之妙,智巧所不能及”。

        是的人的大脑是人类所面对的众多的神秘现象当中最神秘的。自有人类文明以来,关于大脑一切,无一不引起人们的好奇和不解,由此产生了许许多多的猜测和假说。直到自然科学发展到了今天,人们才逐渐揭示大脑的奥秘。自然科学家在面对大脑进行研究的时候,才逐渐握向自然造化之妙的本质。

        当新千年的钟声敲响的时候,我们的科学家通过电生理为主的方法触摸到了记忆思维的本质性的结构和兴奋传递。喜讯传来。卡尔松,格林格德教授因为在慢速突触传递及其信号转道方面的先驱性贡献而获得诺贝尔生理学和医学奖。

        什么是慢速突触传递呢?神经细胞体之间的连接点,叫做“突触”。神经细胞体之间的信息传递,就发生在突触这个地方。神经细胞上有成千上万个突触,神经系统的所有功能都是通过突触传递实现的。50年代末,科学家们就发现,突触前神经细胞释放神经递质(例如:谷氨酸),突触后细胞膜上的受体结合,造成其离子通道打开,离子进出细胞,神经电信号就从突触前传到突触后细胞了。这叫快速突触传递。瑞典的卡尔松发现脑内另一类神经递质(例如:多巴胺),它与受体结合后,不是造成其离子通道打开,而是促使细胞产生第二信使来传递信息。这种突触传递效应较慢,但持续时间较长。慢速突触传递对维持脑的基本功能(如:清醒状态、情绪、意识等)都很重要。它还能调控快速突触传递,从而使得运动、知觉和语言成为可能。格林格德教授则揭示了慢速突触传递是通过蛋白质的磷酸化和去磷酸化实现的。蛋白激酶能给许多不同的靶蛋白加上磷酸基团,这个过程称为磷酸化。慢速突触传递也具有广泛的生理功能。揭示慢速突触传递的工作机制,提示了颅脑创伤的突触传递基础上调制的重要性。

        "工欲善其事,比先利其器"。从上述研究来看,电生理研究的手段方法很重要的。科学研究技术的进步,会直接导致科学发现和科学理论的进步,而反过来,科学理论在条件成熟时,会对科学技术的进步产生巨大的推动力。科学技术和科学理论的关系,是互相依赖、互相推动的关系。(用哲学的语言来说,这是一对矛盾的关系)神经科学对于大脑创伤的研究有很多种方法。但由于伦理和道德的关系,对于人类大脑在活动时的研究只能够使用非损伤性方法。但我们可以在实验动物上做那些在人脑上所不能够做的研究,用来间接了解人类大脑创伤的原理。对于人脑创伤的研究,有以下几种方法:无创伤性脑功能成像方法、事件相关电位方法、行为学方法、临床心理学方法和皮层电刺激方法等。对于人脑结构的研究来说,有神经解剖学方法、组织化学方法和分子生物学方法等。用于动物神经系统(包括脑)结构研究的方法和用于人脑结构研究的方法是一样的,而功能的研究则略有不同,主要差别在于:对于动物,我们有有创的细胞内和细胞外电生理记录的方法以及药理学方法。

        由于这些方法的存在:目前关于创伤的电生理研究集中在下面几个方面:

        一可被细胞内ATP控制的KATP离子通道的调控预激活:

        大脑对能量的高需求主要用于维持离子梯度和膜静息电位,因此即使短暂的能量供应障碍也能引起中枢神经元的不可逆损伤 .在海马的离体研究表明,短期乏氧诱导神经细胞发生一系列变化:少量细胞膜去极化,轴突超极化,突触传递减少,一时的超兴奋性。这些对乏氧的不同反应的机制尚未完全阐明,但乏氧诱导的膜超极化已经成为研究保护神经细胞的热点。因为细胞膜超极化降低其兴奋性,可以减少能量消耗,从而在能量代谢障碍时,减少细胞死亡,成为保护细胞的机制。电压钳制研究方法认为,代谢障碍在伴有或不伴有低氧的条件下,神经细胞膜电流的变化主要是以KATP通道的激活为基础的非时间依赖性外向K+电流的产生所致。KATP通道是可被细胞内ATP控制的离子通道,它将细胞的能量代谢状态和其膜电兴奋性偶联起来,所以在细胞代谢研究中受到普遍重视。

        1983年,日本学者Noma首先在哺乳动物心室肌细胞上发现KATP通道,随后发现其存在于胰腺? 细胞、骨骼肌、平滑肌、神经细胞等各种组织,在这些组织的生理及病理活动中发挥重要的调节作用,但其具有显著的组织特异性和功能差异性,在心肌、胰腺? 细胞的KATP通道的研究已经取得很大成果,近几年,在脑组织中也逐渐完善。下面就神经细胞与KATP通道的关系作一简要概括。[1]神经细胞KATP通道的分子生物学及生理特性:自从膜片钳技术创立以来,KATP通道的分子生物学,电生理等特性已被大量研究。KATP通道是具有两种亚单位的异构多聚体,一种是内向整流的Kir6.x(Kir6.1,Kir6.2), 另一种是磺酰脲受体SurS亚单位,KATP通道的传导孔道由Kir6.x组成,同时Kir6.x也作为ATP感受器,SurS是通道的整合部分,是必要的调节亚基,对通道开放剂敏感。二者在构成KATP通道时缺一不可。在神经细胞中表现出Sur1,Sur2 和Kir6.2的选择性共表达,通过研究KATP通道与黄酰脲的亲和力及代谢敏感性区别出:表达Sur1+Kir6.2的神经元对代谢抑制非常敏感,而Sur2+Kir6.2共表达的神经元则无此表现。在背根非兴奋性的细胞中,可以检测到高水平的Kir6.2 的mRNA,而Sur1的信号却很微弱,所以神经细胞中功能性的KATP通道都是由Kir6.2和Sur1组成的四聚体(Sur1/Kir6.2)4,与胰腺? 细胞的构成相同。分子克隆技术和膜片钳技术研究表明KATP通道在脑组织中广泛存在,但其分布不均匀,在黑质、苍白球、纹状体、海马、小脑、皮质等处数量较多,其余部分则相对较少,最近利用磺酰脲类药物及KATP通道开放剂鉴定,在孤束核及神经末梢也有KATP通道存在。生理特性:不同种神经元的KATP 通道生理特性也不尽相同,Jiang等人已经在人脑皮质检测出三种K+电流,它们分别对细胞内不同浓度的ATP敏感,具有不同的电导值,可见脑组织中KATP 通道存在功能上的差异性,不同的通道能在细胞内ATP含量不同水平上发挥作用,这样神经细胞的代谢率和膜兴奋性就可以连续偶联。一般情况下,KATP 通道可被细胞内生理浓度的ATP抑制,处于关闭状态,但ATP关闭其通道的机制仍未确定,因为ATP究竟结合于KATP 通道上哪个部位使其受到抑制,目前尚存争议。钾通道开放剂能激活KATP 通道,使其通道开放,K+外流,膜电位超极化,降低细胞兴奋性。由此可见,KATP 通道的生理意义可能是当细胞能量代谢障碍时,胞内ATP含量下降,导致其开放,降低细胞兴奋性,从而发挥保护神经细胞的作用。也有的报告指出,生理条件下KATP 通道是激活的,它受糖浓度调控,随着葡萄糖浓度的改变,参与调节神经递质的释放,此种KATP 通道可能是上述三种KATP 通道之一,也可能是糖敏感的KATP 通道。KATP 通道的一个显著特点是rundown现象。该现象可能依赖于KATP 通道的磷酸化与去磷酸化之间的平衡,通道磷酸化在维持KATP 通道的活性中起重要的作用。长期的代谢抑制改变了磷酸化/去磷酸化的平衡,使通道关闭。也有人解释可能与KATP 通道与细胞骨架非偶联或者与阴性磷酸脂的水解有关。究竟这些机制的一种或几种与rundown现象有关仍不清楚。[2]脑损伤时的ATP敏感性钾通道脑损伤时,脑组织充血、水肿,颅内压升高,压迫颅内血管,使神经细胞缺血乏氧,细胞代谢功能障碍,诱导机体发生一系列变化。早在1967年,人们就已经在猫的皮质和海马细胞上检测到,当乏氧时,细胞产生膜超极化。直到1982年,才发现在介导这种膜超极化时,K+的电导增强。其后几年的研究证实,在海马的CA1区乏氧激活一种突触后的K+电导,导致突触超极化。Mourre也发现,在CA3区,乏氧时由于细胞内ATP减少,引起一种突触前的K+电导激活,从而使兴奋性氨基酸释放减少。由此,Grigg等对海马上的KATP 通道进行了研究,他们发现KATP 通道存在于突触前后膜,乏氧诱导的超极化可以被黄酰脲阻断,说明KATP 通道参与介导轴突超极化。利用膜片钳技术观察,代谢抑制时海马CA1区的锥体细胞发生短暂膜超极化,当ATP 水平进一步下降时,细胞内离子紊乱,自由基增加,钙超载,而致细胞死亡。KATP 通道阻断剂甲苯磺丁脲可以逆转这种超极化,可见在大多数细胞观察到的超极化是对甲苯磺丁脲敏感的KATP 通道的开放所致。海马中不同种类的细胞对乏氧的敏感性不全相同,其中CA1区的锥体细胞最敏感,Zawar等人认为可能与KATP 通道数量的多少有关,在出现代谢抑制时,含KATP 通道较多的中间神经元可以开放更多的KATP 通道,因而超极化强度更强烈,细胞兴奋性降低,耗氧量减少,而使细胞受到保护,而锥体细胞含KATP 通道相对较少,所以对乏氧更敏感。在对鼠的新皮质神经元乏氧研究发现,40%的细胞发生轴突超极化,37%的细胞轴突直接发生去极化,轴突的超极化不被TTX影响,而能被KATP 通道阻断剂gliquidone改变,所以在乏氧时,有部分皮质细胞的KATP 通道被激活,K+外流,发生超极化。纹状体与皮质相似,其中中型棘细胞对乏氧缺血产生强烈的膜去极化,而大型无棘细胞则发生由KATP 通道介导的膜超极化,由此可知,KATP 通道在脑组织中分布的不均匀性,而这些细胞的特异表现的原因及它们在形态,生理学等方面是否有所不同,还有待进一步研究。很多报告已经指出,在不同的脑区,对于缺血乏氧产生超极化的神经元是通过K+传导的激活,这些传导在海马、皮质、黑质、背根迷走神经元等被认为主要是通过KATP 通道,但并不排除其它通道,因为对蓝斑神经元应用NaCN使细胞代谢抑制时,不但激活了KATP 通道,而且也有Ca2+激活的K+外流,IKATP的激活比IKCa2+快,但长期应用NaCN,IKATP发生rundown现象,而KCa2+通道没有此现象。有趣的是,Liu等人则认为乏氧抑制皮质神经元的Ca2+激活的K+通道。尽管如此,可以肯定的是KATP 通道在神经细胞缺血乏氧中发挥了重要的保护作用。[3] 临床意义:KATP 通道与脑损伤致缺血乏氧的关系,主要是其调节药物的开发与应用,KATP 通道开放剂可以延缓缺血乏氧时引起的细胞死亡已经得到证明。短期的脑缺血时,一些急性早期基因大量表达(如HSP、c-fos、c-jun),长期缺血时,在缺血敏感的脑区,这些基因产物明显增多,在缺血前或再灌时,注入KATP 通道开放剂(-)-cromakalim,nicorandil,pinacidil可以阻止这些基因的表达,防止神经细胞变性。另外,KATP 通道能够影响神经递质的释放和传递,高浓度的谷氨酸是一种毒性物质,由缺血乏氧导致神经细胞的死亡与突触间隙高浓度的谷氨酸有关。KATP 通道开放剂抑制谷氨酸对突触后膜的作用,调节突触后Ca2+稳态,使肿胀的细胞还原。KATP 通道开放剂还能减少GABA 的释放,影响突触后膜对GABA 的反应,利用该通道的阻断剂能取消开放剂的有效作用。可见它们都是通过KATP 通道对细胞起作用。但Crepel等人曾经指出,KATP 通道开放剂二氮嗪增强谷氨酸能电流,减少GABA 能电流,而且它不是通过KATP 通道起作用,可能被第二信使介导。因此KATP 通道开放剂在缺血脑组织的应用还需进一步研究。尽管KATP 通道的亚单位已经被克隆,但神经细胞的KATP 通道分子组成及功能多样性仍未解决,正常生理条件下,KATP 通道对神经细胞是否有功能,不同脑区,不同功能的神经细胞KATP 通道有何区别,以及KATP 通道开放剂在临床上的最终应用等,这些都是有待解决的问题。

        二温度对大脑的调控:(大脑是否真的“冷静”?)

        2001/6/31最新的“Brain research"杂志报道了一个有趣的现象。当温度降至25-30度时,在离体培养的脑片记录CA3区的细胞内兴奋性突触后电位和细胞外记录的峰群电位的振幅都极大地增强,而我们的研究也同时观察到在液压打击脑损伤模型的损伤型细胞外电位,也会发生同样的变化。着是否应证了人的大脑能够,在“冷静“时思维更清楚?是否验证了对于颅脑创伤的患者,应用降温冰毯上,通过体表散热使得体温和脑温降低到所需要的温度,就能是病人得到迅速的恢复。临床事实证明这种推理是有可能的。根据病情维持一定时间的低温,控制脑神经元的继发损伤,提高严重颅脑外伤病人的治疗效果。通过观察不同脑温对颅脑伤动物死残率的影响,目前证实脑温为30 摄氏度的亚低温能使颅脑伤动物病死率下降28.4%,30到 35摄氏度亚低温能够显著减轻颅脑伤动物伤后运动功能障碍的程度,以及血脑屏障的破坏程度,从而减轻脑水肿。而33摄氏度以上的亚低温不影响机体淋巴细胞免疫功能,小于32摄氏度则有损于免疫功能。临床目前也建立了“半导体降温毯+肌松冬眠合剂+呼吸机辅助呼吸”的临床正规亚低温治疗重度颅脑伤的系列方案,寻找到了32到 35摄氏度和3到14天的最佳治疗治疗疗程。在32到35摄氏度亚低温下治疗重度颅脑伤病人的病死率为17.6%,而常温对照组病人的病死率高达50.0%。。同时成为临床颅脑创伤救治的重要手段。

        三 容积敏感性氯离子通道的调控(volume-sensitive Cl- channels)的电生理研究:

        日本冈崎生理研究所的冈田泰伸教授通过全细胞膜片钳电生理记录发现,细胞容积增加可以激活容积敏感性氯离子通道的放电,导致细胞膜的调控钙通道开放,许多抗水肿药物可以调节这个环节来改变细胞内钙离子的浓度。同时调控细胞的大小在生理水平上,在低渗状态时减缓细胞水肿。众所周知在颅脑损伤过程中,早期以脑水肿、颅内压增高,后期以脑血管痉挛、脑缺血等继发性损害最为突出。而脑水肿、脑缺血与ICP、CPP变化密切相关。所以通过各种手段将ICP、CPP纠正到正常范围是急性重型颅脑损伤的目标性治疗。ICP增高的原因,在没有血肿的损伤后36小时内大多数为细胞内钙超载所致的细胞毒性水肿,少数为血脑屏障损害引起的血管源 性水肿,而伤后36小时则有脑血流增加的因素。CPP早期降低与伤后血中儿 茶酚胺大幅度升高导致血管收缩及白细胞、血小板等在受损的毛细血管中聚集,并释放血管活性物质,使脑血管阻力增加等因素有关,后期主要和ICP增高有关。当ICP>2.67 kPa, 脑血管受压并导致微循环障碍,ICP>4.00 kPa,则CPP下降,ICP>8.00 kPa,CPP为零,脑血流 停止。冈田泰伸教授的电生理研究提示在钙离子介导的脑水肿的过程和有更多的环节参与。我们科室多年应用尼莫通对患者治疗,均在伤后10-20小时内给药,临床效果最早出现在用药后24小时,表现为ICP降低,CPP升高;治疗72小时尼莫通组所有患者ICP无反跳,而对照组仍有33.3%的患者在使用甘露醇后2~4小时出现ICP反跳;伤后72小时2组ICP和CPP有显著变化(P<0.05);尼莫通组在治疗后5日ICP 和CPP已近正常,对照组在第7日才接近正常。说明尼莫通能显著降低急性重型颅脑损伤 者的颅内压,改善脑灌注压。在影响急性重型颅脑损伤患者预后的诸因素中除与原发损伤严重程度有关外,现今人们更关心继发性脑损害。造成继发性脑损害是由多种因素所致,如脂质过氧化反应、前列环素、某些神经肽类和神经递质等都参与了脑损伤后神经细胞的继发性脑损害过程。神经细 胞钙超载是脑损伤后最早造成脑继发性损害的关键因素之一。动物实验发现,脑损伤后0.5小时神经细胞胞浆内游离钙浓度显著升高,为对照组的10倍,伤后6~72小时神经细胞持续处于严重钙离子超负荷状态,为对照组16倍之多,伤后7日仍高于对照组2倍;与之相对应,伤后0.5小时脑水肿已十分明显,伤后6小时脑水肿达高峰,水肿存在于细胞内外,应用钙通道阻滞剂尼莫地平可显著减轻细胞钙超载及早期脑水肿和脑血管痉挛。90%创伤性脑损伤死亡患者有缺血性改变〔4〕。因此,减轻脑水肿、降低颅内压及 预防tSAH后血管痉挛是治疗颅脑损伤的最重要环节。本尼莫通组治疗后1周临床评估,治疗3个月GOS评分,均明显优于对照组,说明尼莫通能显著改善急性重型颅脑损伤患者的预后。

        四 脑电图的非线性分析和癫痫的电生理研究和治疗:

        我们最近开展了脑电图的非线性分析和脑损伤的量化关系研究,特别是伤后癫痫发生机理的研究。非线性科学是研究各个不同学科中非线性现象共性的一门国际前沿学科,它是在以非线性为特征的各门分支学科的基础上逐步发展起来的综合性学科,非线性科学被誉为20世纪自然科学的“第三次大革命”。非线性动力学是非线性科学的主要研究内容之一,并且在非线性科学最初所研究的问题中,许多是来源于非线性动力学问题,孤立子和浑沌现象的发现也都是有着非线性动力学背景的。例如在19世纪末和20世纪初,法国的著名数学家Poincare在研究三体问题时,发现解对初始条件极为敏感,三体引力相互作用就能够产生极为复杂的动力学行为,并且在确定性的动力学方程中某些解有不可预见性,这就是现在所讲的浑沌现象。但他的发现未能引起当时数学家和物理学家的重视。同时Poincare还提出了一系列的重要概念,如动力系统、稳定性、分岔、同宿和异宿等。1963年美国麻省理工学院的Lorenz在用计算机研究大气对流模型时,发现了非周期的无规律现象,类似于随机现象。Lorenz的发现意味着浑沌理论的诞生。说明非线性科学的产生是有着深刻的非线性动力学背景的。迄今为止在非线性动力学中还有大量的问题未能解决。结构稳定性和非线性动力系统的分岔理论,Peixoto等已经证明,对于一个非线性动力系统f(x,μ)来说,如果下列条件之一不满足时,系统就是结构不稳定的:(H1)f(x,μ)的奇点是双曲的;(H2)f(x,μ)的闭轨是双曲的;(H3)没有连结鞍点的轨线。假定原点x=0是一个奇点,即有f(0,μ)=0,则系统(1)的Jacobi矩阵为A(μ)=Dxf(0,μ)  (2)一个奇点是双曲的是指线性化系统在这个奇点处的特征值的实部都是非零的,这个奇点被称为双曲奇点或非退化奇点。类似地,如果一个极限环的所有特征指数都没有单位模数时,这个极限环被称为双曲的。分岔集可以把参数空间划分成一些不同的区域。如果μ1和μ2是在同一区域里,则=f(x,μ1),和=f(x,μ2)的相图是拓扑等价的,即存在着把相空间映射到它自身的一个同胚,这个同胚可以把一个系统的轨道映入另一个系统的轨道,并且保持时间方向不变。如果μ1和μ2位于不同的区域内,则系统将不是拓扑等价的,因为当参数μ经过分岔集时,=f(x,μ)的相图会发生变化,这种变化称为动态分岔。当条件(H1)不满足时,非线性动力系统中所发生的分岔称为局部分岔。当条件(H3)不满足时,非线性动力系统中所发生的分岔称为全局分岔。

        非线性科学的主要研究方法 要有3大类:解析方法、计算方法、实验方法。从已有文献看,解析方法主要有平均法、多尺度法、三级数法、广义谐波平衡法、L-S(Liapunov-Schmidt)方法和奇异性理论、规范形(Normal Form)和Melnikov方法、中心流形理论和贯性流形理论等。对于搏动扰动系统中的许多实际问题,单独使用某种方法已难于解决问题,人们经常同时使用几种方法进行研究。 平均法、多尺度法、三级数法、广义谐波平衡法和L-S方法及奇异性理论可用来研究机电工程中非线性动力系统的响应和局部分岔,规范形理论可用来研究局部和全局分岔,Melnikov方法可用来研究全局分岔和浑沌动力学。中心流形理论和贯性流形理论可对高维机电系统和无限维机电系统进行降维处理,使系统的维数降低。

        脑电图对脑损害的测定:EEG总的图形包括平均波率、波幅及α指数均较恒定,脑电图(EEG)改变相关联。以往是对EEG波形、频率、幅度、时程及瞬态分布来线性分析脑功能. 脑损害时表现为意识改变、感觉障碍、植物神经功能紊乱以及精神异常等,由于脑电信号是由大量脑神经细胞在高度相干状态下的电活动在大脑皮层上的总体效应,且易受主观因素(如心理活动)及客观因素(如声、光刺激)的影响,因此脑电具有高度的随机性,波形极不规则。这一特征决定了脑电在时域分析的困难性。由于脑电功率谱相对稳定,并且能揭示脑电中所隐含的一些病理信息,因此,频域分析是目前脑电临床应用的主要方法。其内容包括:脑电信号的功率谱分析、压缩谱阵、时—频分布、空域分析及脑地形图等。脑损害的评估长期以来缺乏定量的测量和预测指标,虽然对脑的认识已进入分子水平,但从整体角度评价脑的动力学行为却十分困难,原因在于脑是一个高度多单元无序的浑沌整合体。这种非线性单元的组合构成了非线性动力学行为。1.颅内压搏动过程可应用机械柔性结构的非线性动力学来分析,于机械柔性结构在振动过程中极易失稳,呈现出完全的非线性特征,因此在机械柔性结构中有着极其丰富和复杂的动力学行为,如分岔、分形和浑沌特性等。国内外有许多研究者从各个方面对机械柔性结构进行了详细研究,获得许多很有意义的结果:Anderson等进行了参数激励作用下悬臂梁的实验,发现模态之间的相互作用可以把能量从高频小振幅模态向低频大振幅模态传递,而低频模态上没有内共振、组合参数共振或组合强迫共振。Anderson等利用平均法研究了上述实验模型的响应,所得解析结果与实验结果定性上一致。在上述研究的基础上,Nayfeh等[5]利用平均法研究了参数激励作用下具有宽频间隔的非线性动力系统,在主参数共振情况下模态的相互作用问题。确定了能量从高频模态向低频模态传递的条件,发现在大间隔模态之间的相互作用能够产生各种分岔,多个吸引子共存以及浑沌吸引子等,所得结果说明简单的增加阻尼并不能使一个系统稳定,而可能产生很危险的大振幅响应。Ariaratnam等用解析法、数值法和实验法研究了参数激励作用下非线性动力系统的浑沌行为,作为例子研究了轴向激励作用下曲屈柱的横向振动。用Melnikov方法分析了这个系统的同宿分岔和浑沌运动,用Liapunov指数、Liapunov维数、Poincare截面和功率谱等数值方法来研究浑沌运动,他们还发现在参数空间的某些区域内,随着参数的变化,周期扭转振动变成不稳定的并且分岔产生概周期调幅振动,对于小的阻尼和某些参数空间,这些概周期解又变成不稳定的并且分岔产生稳定的浑沌调幅运动。从周期调幅振动向浑沌调幅运动的转迁是通过环面倍化过程以及环面的不断破裂产生的。近期的研究发现血压搏动,中枢调节均可成为扰动因素导致ICP的分叉,EEG的非线性动力学分析在国外也已广泛重视起来,早在1989年美国国会提议未来“脑的十年”所应解决的十大突破点,就包括有“脑回路的计算机建模及脑机制非线性动力学理论实验”。并先后有许多重要的发现,如A.C.K.Soong发现α节律具有奇异吸引子特性,其噪声度极小。D.Gallez发现清醒、昏迷及癫痫状态时脑由高浑沌状态通向非浑沌状态。F.Gruneis发现中脑网状结构神经元串放电具有I/f涨落的现象,提出为信息加工的一个过程。最近的临床研究发现痴呆和Parkinson病多导EEG的关联维数显著低于健康组。96年工作发现Alzheimer病的EEG的非线性分析诊断率大大高于线性分析。这些研究表明:用非线性分析法反映脑功能及脑皮层损害是可能的。对颅内压增高状态下的ICP EEG进行非线性分析,具有较大的临床意义。如果这方面研究取得进展,则将为临床无创性测量脑损害方面,提供了极为有效的工具,并具有极大的社会效益。为此本研究拟观察ICP增高时猫生命体征的变化及脑细胞超微结构水平的损伤程度。应用EEG非线性特征量对脑损害进行定量化测定。为临床脑复苏预测提供依据。

        此外目前国际上普遍研究集中在,外伤后迟发性癫痫的发生机理。可喜的研究表明,神经“新芽”传导的异常反馈(response)的存在,是诱发癫痫的主要原因。我们最新的研究观察到,细胞外记录中神经元突触传导为多重反馈波。与损伤程度和部位有密切相关。癫痫药物对此有效。它在脑科学探索上部只是对创伤治疗的意义,也提示神经系统具有再生的机制,我们如何去对待它的发生发展,将是一个很有趣的现象。对于已成型的癫痫异常发生灶着应采用下列方法:1药物治疗:目前治疗癫痫病的药物很多,其作用原理主要是控制癫痫患者脑内癫痫灶放电,药物作用时间短暂,过后癫痫会再次发作,所以患者需要长期、定时、定量服用一种或多种抗癫痫药物。也可以用中医中药治疗只能暂时控制脑内癫痫灶放电不能清除脑内癫痫灶所以效果不好。 2 X刀、咖吗刀治疗癫痫病,因查找不出放电癫痫灶,同样效果不理想。3 癫痛病外科治疗:手术治疗关键是找到癫痛灶。目前,头颅CT、核磁共振检查一般不易发现癫痫灶,多数结果往往是正常的。一般脑电图检查也难查出癫痫灶。所以癫痫病手术难点是找到癫痫灶,并精确定位,予以切除,癫痫病可以得到根治。4脑电图导引的癫痫病灶定位手术,如美国BIL-LOPGIC公司癫痫定位计算机工作站、脑电三维精确制导癫痛定位系统、癫痫波自动分析系统、128导联数字化视频脑电同步远程监测系统、微创激光手术系统等一系列高精密设备。查出引起癫痫发作的癫痛灶,并将癫痫灶在脑内定位诊断达到毫米级水平,然后根据癫痫灶在脑内的位置、形态和大小进行手术,术中再用癫痈刀系统核查癫痫灶的位置,准确无误,癫痫灶位于大脑非功能区,癫痫灶一次性切除,一般不会影响脑功能。癫痛灶切除后再复查癫病灶无放电后,表明癫痫病因己彻底消除,对于这种类型癫痫病可以达到彻底治疗效果。这也同时显示了电生理技术的魅力。

        五 脑损伤皮层体感诱发电位(SEP) 和事件相关电位(ERP)变化的研究:

        反映认知功能的ERP较反应传导功能的SEP更适用于脑高级功能研究,ERP 异常与脑损伤后功能障碍恢复有极大的联系。SEP已广泛用于临床,对脑、脊髓损害的定位诊断、 病情及预后判断具有重要价值。SEP各波中最易引出的是近场电位,常表现为P、N双相波,其它远场电位例如起源于外周或脊髓的正相波记录则较为困难。由于体感传导的路径漫长而复杂,所以传导路中某一部分的损害常导致SEP特定波形的延迟、减弱或消失。 P300是内源性事件相关电位成分中峰潜代期在300ms 左右的晚期正相电位,通常认为该电位与人类认知功能有关,为信号加工的特有电位。已在大量器质或功能性脑损伤研究中发现P300电位异常常伴随出现,如中风、癫痫、精神分裂症等]。动物的相应电位称 P300样或P3样电位,有实验证明,单独使用R刺激即使不与任何行为相联系,也能诱发P3样电位,原因是R 刺激的不确定性或不可预料的新奇性,使大脑产生注意、区别等心理活动,从而诱发了P3样电位。一般认为边缘系统(包括海马、扣带回、隔核等)与学习记忆、思维等脑高级功能有联系,由于胚胎对外界刺激因子的敏感性,一定场强的脉冲微波孕期辐照有可能通过其非热或微热效应直接作用于胚胎或胎仔并导致其上述脑区的发育与功能障碍,而海马等结构被认为是P3样电位的重要起源区,因此,对此值得进一步研究。

        六.脑磁图MEG的研究

        MEG具有毫米级的空间分辨率和毫秒级的时间分辨率的显著特征,在脑功能影象诊断方面受到高度重视。MEG和MRI的结合使用,可观测神经解剖和功能的动态反应。 MEG在七十年代后期作为当时的一项新技术而出现,初期的MEG检测仪器只有一个信号探测器,必须顺序变换探头在头部的位置以检测MEG信号,其检测过程不仅费力耗时,而且检测结果重复性差,数据采集时间长而且与此相对应的检测结果在时间上也是不连续的。MEG在全世界已安装有50多台,但主要作为一种临床诊断仪器使用为数还不多。MEG是一种对人体完全无接触,无侵袭,无损伤的医疗诊断仪器,目前已广泛应用于手术前的脑功能检测定位,病理学上的功能性缺损诊断,神经药理学的调查,脑外伤的诊断,癫痫焦点的定位,在神经科学和精神医学领域内的应用也日益广泛。MEG的临床应用中心在世界上虽然还为数不多,但是随着此类研究中心的数量的增加,接受MEG测定的人数以及研究事例也势必随之增加。到目前为止,作为研究对象的被检测者不到3,000人(加之正常人作为研究对象的约为4,000人)。MEG对许多无结构异常的疾病(如缺血早期、癫痫、痴呆)有重大意义。按照被检测者的分类有:脑肿瘤,癫痫,头部轻度外伤,脑中风后遗症,精神分裂症、痴呆症等。其中至少在4个临床领域发挥重要作用:(1)颅脑手术前的脑功能定位:例如对于脑肿瘤或在知觉-运动带域内血管奇形的患者进行手术前的脑功能定位。(2)脑功能损害判定:重度头部外伤後,从昏睡状态回复患者的残余脑神经功能评价;轻度头部损伤,对于头部轻度损伤后遗症而引起的脑震荡患者,其中大多数患者的MRI,CT以及通常临床用EEG的诊断结果为正常,但是其神经心理功能却是异常的。关于这一点,MEG已证明可为脑外伤而引起的脑功能性障碍提供客观的诊断。MEG的感度为70%( MRI和EEG只有30%),对于这些症例,其???和???活动均呈现显著的异常。(3)癫痫外科的病灶定位。(4)神经精神疾病诊断,脑磁图日益广泛用于各种情况下的脑外科手术前的脑功能诊断。应用MEG的诱发脑磁场测定技术可以在MRI上准确获得重要功能区定位及其功能状况,为手术设计和采取妥善措施提供十分重要的信息。现已用于临床的诱发脑磁场测定技术主要有体感诱发磁场,主要检测中央沟区功能状况;听觉诱发磁场,检测外侧裂区和听觉中枢;视觉诱发磁场,了解枕叶病变对视觉中枢的影响;高次脑功能诱发脑磁场功能定位,直接对运动中枢,语言中枢等高次脑功能区定位。正常状态下的诱发脑磁场解剖定位较恒定,潜伏期时限在一定的范围内。异常情况下这些指标均发生变化。MEG用于以上病症,以及在精神医学和其它神精疾患的研究持续进行,对于新的适应症的积极探索和有益尝试,都表明了其应用领域非常广泛,潜在的病源市场也非常广阔。

        七 电生理研究在颅脑科学研究的历史:

        早在1791年,意大利解剖学家L.伽伐尼就发现了生物电现象。19世纪有更多的生理学家从事电生理的研究。取得了测定神经电传导的速度、发现"全或无"定律等许多成果。20世纪有了示波器和电子放大器,特别是30年代英国生理学家J.扬于1933年以乌贼大神经纤维作为研究材料后,对神经电传导的电阻、电位及其在刺激前后的变化等都进行了定量的测量。40年代,英国生理学家A.L.霍奇金、A.F.赫胥黎和B.卡茨进而研究钠,钾离子同神经传导的关系。他们发现:在静止状态时神经纤维膜为"钾膜",钾离子可以通透,趋向于钾的平衡电位;在活动时则为"钠膜",对钠离子有极大的通透性,趋向于钠的平衡。因此动作电位的产生,本质上是"钾膜"转变为"钠膜",而且这种转变是可逆的(见生物膜离子通道)。英国生理学家C.S.谢灵顿的工作是同"反射"活动联系在一起的。他本来想研究大脑的反射活动。由于太复杂难以着手,才于1893年从研究膝跳开始,研究感觉神经元、运动神经元以及由一个或多个中间神经元连接起来共同协作所形成的反射弧。为阐明这一神经系统的整个过程,他花了约10年的时间。第一次世界大战之后,他提出抑制的概念,并认为抑制过程同兴奋过程同等重要。他还研究了不同类型的协调反射,以及大脑或小脑对脊髓反射中枢的影响。俄国生理学家И.П.巴甫洛夫在20世纪初建立起"条件反射"的概念。这是他长期以精巧瘘管技术对消化生理进行研究的结果。他证明条件反射是大脑活动的结果,可以由后天训练得来。他利用条件反射对大脑的兴奋与抑制过程作了大量研究,不仅对生理而且对心理、精神病以及教育等都有一定影响。

        关于脑功能区的定位问题,到19世纪才有人提出:大脑主司感觉与思考,延髓为活命中枢,小脑主协调躯体运动。19世纪80年代,部分切除狗脑皮层手术成功;同时也通过用电刺激脑的不同部分引起不同反应来研究大脑皮层的功能定位问题。对人的大脑皮层功能区的研究,开始于19世纪对尸体解剖的观察,如失语症同额叶中央前回底部之前的损伤有关等。在人脑上用电刺激研究功能定位,开始于20世纪30年代。德国神经外科医生O.弗尔斯特和加拿大神经生理学家W.G.彭菲尔德在外科手术时,在清醒的病人身上,用电刺激大脑的不同部位引起不同反应。根据这种结果绘制出人的大脑皮层功能区域图表明,感觉区集中在中央后回,运动区集中在中央前回,这些区域的每一处都同身体的一定部位相联系,但皮层部分的大小与实际体表部分不成比例,而同控制的精确度成比例。例如大拇指和食指的代表区的面积比胸部12根脊神经传入代表区的总面积大好几倍。美国脑生理学家R.W.斯佩里从40年代就开始用猫和猴子做实验,切断大脑两半球间的连接,进行观察。60年代,他同医生合作,对癫痫病人作两半球割裂治疗时观察到:两半球分工不同,各自具有相当的独立性。两个半球分别具有高级智慧机能,但语言主要在左侧;当外界视像进入左半球时,可以用语言表达出来;当外界视像进入右半球时,则不能用语言而只能以手势来表达。这一工作改变了原来对大脑功能区看法,引起了人们的重视。

        19世纪70年代英国生理学家R.卡顿用兔、猫、猴等40头动物作测量,发现它们的大脑普遍存在着电的变化。由于功能不同,不同区域脑电的强弱也不同,脑电随着动物的死亡而消失。即使在颅骨上面也可测出向各方传播的电波。15年后,这一现象又由波兰生理学家A.贝克独立发现。此后,脑电才引起科学界的注意;进入20世纪后开始作脑电记录。1925年德国精神病学家H.伯杰用灵敏度高的电极插在他儿子的头上作脑电测定,发现有心理活动时(如注意等)脑电波发生变化。他还记录了脑损伤时的脑电图,为后者用于临床诊断奠定了基础。从1929年到1938年,他每年出一本《关于人的脑电图》,为从事这方面的工作的人们提供了丰富的资料。但是脑电图是脑内数以百亿计的神经元的综合电活动,可以对癫痫或脑内重大病变提供信息,却不能揭示感知的过程。从50年代开始,脑电的研究向着探索与特定知觉有关的信号方向发展,开展了诱发电位的研究工作。英国由G.道森于50年代初建立起世界上第一个记录瞬态诱发电位的装置。随后,由美国M.克莱因斯和M.科恩将该机械装置全部加以电子化并同专用计算机相连。60年代,又引入傅立叶分析仪,使研究工作取得新进展。到70年代对人的视觉、听觉、甚至婴儿的感觉,都有了灵敏的检查指标,不仅在临床上得到广泛应用,也为进一步探索脑功能提供了条件。

        20世纪在感觉生理学上最受重视和发展最快的是中枢神经系统对外界感觉的加工,在如何识别信号、如何形成感知方面已取得了一些阶段性成果:①神经网络上侧抑制的发现。出生在匈牙利的美国生理学家 (原来是物理学博士)G.von贝凯西发现在视觉系统中有互相抑制的作用,有助于加强视觉中的反差效应。他还发现,在听觉系统中也存在侧抑制。这一作用原理已被应用于通信系统和工程技术系统的信号检测。②神经纤维的感受域。这是英国生理学家E.D.阿德里安在1930年前后提出的概念。他的实验发现许多感受器都会引起同一根神经纤维的反应,因此他把这一纤维所联系的许多感受器的区域称为感受域。此后,不少英国和美国的生理学家发现在整个视觉系统的各级水平上的神经元都存在感受域,每一级都有不同程度的信息加工功能。在听觉系统中也有同样情况。因此,感受域的概念具有普遍意义。③大脑皮层存在着"粒"状细胞群的"功能结构"。60~70年代的研究初步表明,大脑有109~1011细胞,它们是有序的,在感知外界事物的信息加工过程中是遵循一定的法则的,而且各种感觉都有共同规律。从历史的发展看,神经电生理学、特别是大脑功能的电生理研究,已成为颅脑创伤学研究的重要领域。

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